Jak związki antynowotworowe zawierające ruten i osm rozpoznają chromatynę

Międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez prof. Curtisa Davey’a z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego odkrył mechanizmy strukturalne, które decydują o tym, w jaki sposób związki zwierające ruten i osm rozpoznają chromatynę. Otwiera to drogę do projektowania nowej generacji leków. Wyniki badań dostarczyły nowych informacji o tym, jak niewielkie modyfikacje chemiczne wpływają na oddziaływanie związków zawierających metale takie jak ruten i osm na nukleosomy – podstawowe jednostki strukturalne chromatyny. To kompleks DNA i białek histonowych odpowiedzialny za organizację i regulację ludzkiego genomu. Od ponad czterech dekad leki na bazie platyny, takie jak cisplatyna, stanowią jeden z filarów chemioterapii nowotworów. Ich działanie polega przede wszystkim na wiązaniu się z DNA i zaburzaniu jego funkcji. Jednak ich zastosowanie kliniczne jest często ograniczone ze względu na toksyczność oraz rozwój lekooporności. W ostatnich latach naukowcy coraz większą uwagę poświęcają związkom zawierającym inne metale, takie jak ruten i osm. Wyróżniają się one odmiennymi właściwościami chemicznymi i mogą działać inaczej niż leki platynowe. We wcześniejszych badaniach zespół kierowany przez prof. Curtisa Davey’a z Małopolskiego Centrum Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego zakwestionował utrwalone przekonanie, że przeciwnowotworowe związki zawierające metale oddziałują przede wszystkim z DNA. Zamiast tego wykazano, że kilka związków zawierających ruten i osm wiąże się z białkami histonowymi, wokół których owinięte jest DNA. Wyniki te wskazują, że histony mogą stanowić obiecujący cel działania dla przyszłych terapii celujących w chromatynę. Wykorzystując wysokorozdzielcze metody biologii strukturalnej oraz zaawansowane wieloskalowe symulacje molekularne, łączące mechanikę klasyczną i kwantową w celu badania reakcji zachodzących w dużych kompleksach makrocząsteczkowych, naukowcy odkryli, że o tym, gdzie i w jaki sposób związki te wiążą się z nukleosomem, decydują zarówno rodzaj metalu (np. ruten lub osm), jak i jego chemiczne otoczenie. Zamiast wiązać się z chromatyną w sposób przypadkowy, związki o różnej budowie chemicznej rozpoznają specyficznie różne elementy struktury nukleosomu. Jednym z najważniejszych odkryć badania jest wykazanie, że superhelikalna szczelina nukleosomu pełni rolę nieznanego wcześniej molekularnego filtra selektywności. Ta wąska szczelina przepuszcza jedynie związki o odpowiednim kształcie i elastyczności, umożliwiając dotarcie do wewnętrznych miejsc wiązania w nukleosomie. Wyjaśnia to, dlaczego niektóre związki zawierające ruten i osm docierają do trudno dostępnych miejsc, podczas gdy inne wiążą się jedynie z powierzchnią nukleosomu. Naukowcy wykazali również, że sposób wiązania z nukleosomem nie jest stały. Wprowadzając określone zmiany w rodzaju metalu lub jego chemicznym otoczeniu, badacze mogli rozszerzać lub ograniczać zakres miejsc wiązania dostępnych dla poszczególnych związków. Wyniki te wyznaczają zasady projektowania związków o pożądanym sposobie rozpoznawania chromatyny. Badanie nie tylko wyjaśnia wcześniej obserwowane różnice między różnymi grupami związków zawierających ruten i osm, lecz także poszerza rozwijającą się koncepcję terapii z wykorzystaniem związków metali ukierunkowanych na białka. Podczas gdy większość stosowanych obecnie leków przeciwnowotworowych zawierających metale działa poprzez uszkadzanie DNA, nowe wyniki dostarczają kolejnych dowodów na to, że selektywne wiązanie się do białek histonowych może stanowić alternatywną sposób wpływania na funkcjonowanie chromatyny. Wraz z pogłębianiem wiedzy na temat roli, jaką organizacja chromatyny i biologia histonów odgrywają w rozwoju nowotworów i innych schorzeń, projektowanie związków celujących w specyficzne elementy struktury nukleosomu daje szansę na stworzenie nowej generacji leków modyfikujących chromatynę. Wyniki prac międzynarodowego zespołu opublikowano w czasopiśmie „Nucleic Acids Research” . Łukasz Wspaniały, źródło: UJ

Czytaj cały artykuł u źródła — Forum Akademickie